摘要总结：

本文探讨了长期太极拳训练对帕金森病（PD）患者运动症状改善的机制，通过一项随机对照试验，将95名早期PD患者分为太极拳组、快走组和对照组，经一年干预后发现，太极拳组在Berg平衡量表（BBS）、统一PD评定量表（UPDRS）、步宽及步速等指标上显著优于对照组，且在BBS改善上优于快走组。机制研究表明，太极拳通过增强视觉网络（VN）和默认模式网络（DMN）功能，降低炎症因子（如IL-1β），调节氨基酸代谢（如精氨酸合成）、能量代谢（三羧酸循环、尿素循环）及神经递质（腺苷）代谢，同时提升Huntingtin交互蛋白2（HIP2）mRNA水平，从而改善运动功能并降低多巴胺能退化风险。研究还指出太极拳可能具有疾病修饰作用，但其局限性在于样本量较小且脱落率较高，未来需扩大队列进一步验证。

摘要：

背景：太极拳已被证明可以改善帕金森病（PD）的运动症状，但其长期影响和相关机制仍有待阐明。在这项研究中，研究者调查了长期太极拳训练对帕金森氏运动症状的影响及其潜在机制。

方法：选取95例早期PD患者，随机分为太极拳组（n = 32）、快走组（n = 31）和不运动组（n = 32）。在基线、一年干预期间的 6 个月和12个月，所有参与者都接受了Berg平衡量表（BBS）、统一PD评定量表（UPDRS）、Timed Up and Go测试（TUG）和3D步态分析、功能磁共振成像（fMRI）、血浆细胞因子和代谢组学分析以及血液亨廷顿相互作用蛋白2（HIP2）mRNA水平分析。使用重复测量方差分析计算纵向自我变化。GEE（广义估计方程）用于评估与评定量表纵向数据相关的因素。Switch rates用于功能磁共振成像分析。采用误发现率校正进行多重校正。

结果：太极组参与者在BBS、UPDRS、TUG和步宽方面表现较好。此外，太极拳在提高BBS和步宽方面优于快走。改善的BBS与视觉网络功能增强和白细胞介素-1β下调相关。UPDRS的改善与默认模式网络功能的增强、L-苹果酸和3-磷酸甘油酸的降低以及腺苷和HIP2 mRNA水平的增加有关。此外，太极拳训练还改善了精氨酸生物合成、尿素循环、三羧酸循环和超长链脂肪酸的β氧化。

结论：长期太极拳训练可改善帕金森病患者的运动功能，尤其是步态和平衡能力。潜在的机制可能包括增强大脑网络功能、减少炎症、改善氨基酸。

1 引言

帕金森病（PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，其特征是运动迟缓、静止性震颤和肌肉强直。随着疾病的进展，患者会失去姿势稳定性，并在步态和平衡方面出现困难，导致频繁跌倒和日常生活能力的丧失。尽管一些运动症状，如震颤和肌肉强直，可以通过药物治疗得到缓解，但某些临床特征，如姿势不稳定，对药物治疗反应较差，需要替代疗法。

体育锻炼已被证明可以改善PD的活动能力、步态、平衡和生活质量。太极拳、快走和探戈舞已被证明是最高水平的疗效证据，特别是在改善姿势稳定性方面。太极拳是一种身心运动，利用连续、弯曲和螺旋的身体运动和呼吸控制，可以提高有氧能力、肌肉力量、平衡和运动控制，并减轻老年人的压力和焦虑。来自Fuzhong Li等人随机对照试验的证据表明，PD患者在6个月的太极拳训练后，最大偏移、方向控制、步态速度和生活质量都有所改善。然而，之前专注于太极拳训练的研究仅显示对帕金森氏症患者有短期（长达6个月）的益处。由于PD的进行性，应关注此类干预措施的长期影响。

更重要的是，太极拳的有益机制仍不清楚。基于神经退行性疾病动物研究的证据表明，体育锻炼可以改善神经营养因子、神经递质和激素的产生，促进突触可塑性、神经发生、血管生成和自噬等过程。一些专注于太极拳在老年人中作用机制的研究显示，通过大脑1H磁共振波谱（MRS）和肌肉31P MRS技术，发现大脑代谢和肌肉能量学得到改善，以及通过静息态功能性磁共振成像（fMRI）发现默认模式网络（DMN）连接性增强。然而，太极拳训练在帕金森病（PD）患者中的作用机制尚未得到研究。

fMRI和血液生物标志物检测可能会让研究者深入了解太极拳在帕金森病（PD）中的作用机制。静息态fMRI被广泛用于在宏观层面探索大脑功能和神经可塑性。此外，PD患者血液中的分子生物标志物能够反映疾病的发病机制和进展过程，同时也为研究太极拳的作用机制提供了途径。以往的动物研究表明，运动可能通过抑制氧化应激、修复线粒体损伤以及促进生长因子生成等方式使帕金森病患者受益。亨廷顿相互作用蛋白2（HIP2）是一种与神经退行性疾病相关的E2泛素结合酶。已有研究报道，在帕金森病患者的血液和黑质中HIP2的表达降低。HIP2表达减少会导致运动功能障碍，并增加帕金森模型中多巴胺能神经元变性的易感性。

本研究开展了一项为期一年的随机对照试验，探讨太极拳训练对帕金森病运动症状的长期影响，并通过功能磁共振成像和血液生物标志物（包括细胞因子、代谢组学和HIP2 mRNA）分析探讨其潜在机制。

2 方法

招募了95名早期PD患者（50-80岁）。药物在招募前至少稳定了3个月，除非因疾病进展而必要，否则在随访期间没有改变。本研究于2014年12月4日获得上海交通大学医学院瑞金医院伦理委员会批准。本研究已在中国临床试验注册中心注册。PD由两位运动障碍专家（SDC、YYT）诊断。所有PD患者均符合英国脑库和运动障碍协会的PD诊断标准。所有参与者都提供了书面知情同意书。

招募后，参与者被随机分配到太极拳组（n = 32）、快走组（n = 31）和对照组（n = 32），无需分层。随机化方法是抽签。然后进行12个月的锻炼引入严格质量控制的干预措施（太极拳、快走或非运动）。

采用Berg平衡量表（BBS）、统一PD评定量表（UPDRS）、Time Up and Go测试（TUG）和空间三维步态分析评估PD患者的运动症状、步态和平衡。在基线、药物干预期间的6个月和12个月进行评估。

在基线、6个月和12个月时评估功能磁共振成像、血浆细胞因子和代谢组学以及血液HIP2 mRNA水平。

使用R（版本3.5.1）、RStudio（版本1.1463）和相关软件包进行统计分析。使用MATLAB R2018a软件分析功能磁共振成像数据。所有关于临床测量的分析均基于意向治疗原则进行。使用方差分析（ANOVA）来比较数值型人口统计信息。使用皮尔逊卡方检验或费舍尔检验来分析分类人口统计信息。使用Shapiro-Wilk正态性检验来评估变量的正态性分布。使用独立样本t检验（置信区间为95%）来比较组间均值。数据以组间差异的方式呈现。纵向自我变化通过重复测量方差分析进行分析。统计功效使用AI-Therapy StatisticsBETA进行计算。

为了分析纵向fMRI数据，采用了GroupICAT软件进行组水平独立成分分析（ICA），以提取脑网络。根据Pedersen等人提供的方案，通过切换率反映fMRI数据的纵向变化，在该方案中分析了25个脑节点，并采用滑动窗分析方法观察脑网络的动态变化。因此，分析了功能网络的动态连接性以获得脑网络的切换率。使用LASSO（最小绝对收缩和选择算子）等统计方法对高维变量（各种脑网络的切换率）进行筛选和特征选择。为了使数据呈正态分布，对选定的切换率进行了对数变换。最后，进行了线性回归分析（y = ∑x），将量表评分的变化（视为y）与选定的转换率（视为x）之间进行了回归分析。还引入了贝叶斯信念网络来确认这些关联的因果关系。最后采用了错误发现率（FDR）校正。

采用GEE（广义估计方程）评估评定量表纵向数据的关联性。采用混合效应回归法，采用有限最大似然法分析细胞因子水平、HIP2水平和代谢物。Bonferroni校正用于多次校正。使用MetaboAnalyst 4.0 平台进行通路分析。使用与小分子途径数据库（SMPDB）参考的MetaboAnalyst 4.0平台进行富集分析。FDR校正用于多发错。

3 结果

参与者的基线特征：本研究招募了95名PD患者，其中太极拳组32名，快走组31名，对照组32名，都是汉族人，没有一个出现断断续续的现象或运动障碍。三组在年龄、性别、病程和教育程度上匹配。66名患者接受了6个月和12个月的随访。详细的人口统计信息见表1。各组在基线和12个月访视时的左旋多巴当量每日剂量年龄（LEDD）没有差异。

图1患者招募和随访流程图

临床改善：与对照组相比，太极拳组PD患者在6个月和12个月时BBS明显改善（6个月：P = 0.006，12个月：P = 0.044，P值基于评分纵向平均变化的组间差异）。与快走相比，太极拳在提高BBS评分方面更为有利（6个月：P = 0.005，12个月：P = 0.022）。

关于UPDRS和TUG，太极组在12个月时的UPDRS改善明显优于对照组（UPDRS总评分：P=0.015，UPDRS-III：P<0.001），并且在6个月和12个月时的TUG改善也明显优于对照组（6个月：P=0.017，12个月：P=0.011）。与对照组相比，太极组在6个月和12个月时患者的步宽也有显著改善（较严重侧：6个月：P=0.002，12个月：P<0.001；较轻侧：6个月：P<0.001，12个月：P<0.001）。

与快走相比，太极拳组步宽也有更大的改善（较严重的一侧，6个月：P = 0.03，12个月：P = 0.03；较轻的一侧，6个月：P= 0.004，12 个月：P = 0.111）。统计功效高于0.05（BBS：0.052；UPDRS总分：0.059；UPDRS-III：0.050；TUG：0.061）。

表1参与者的人口统计信息

功能磁共振成像切换率：与对照组相比，太极拳组BBS表现较好，与视觉网络（VN）变化相关（P = 0.044）。PD患者UPDRS总分（P = 0.023）和UPDRS-III（P = 0.006）的改善与太极拳训练后DMN连接性的增强有关。

细胞因子：太极组白细胞介素（IL）-1β（6个月：P = 0.013，12个月：P = 0.028）、IL-5（6个月：P = 0.028，12个月：P = 0.248）、IL-7（6个月：P = 0.032，12个月：P = 0.016）和IL-9（6个月：P = 0.037，12个月：P = 0.019）水平与对照组相比显著下调。

太极拳组IL-13（6个月：P = 0.002，12个月：P = 0.005 vs control）、血小板衍生生长fac tor-BB（6个月：P = 0.022，12个月：P = 0.011 vs control）、巨噬细胞炎症蛋白-1β（MIP-1β）（6个月：P = 0.003，12个月：P = 0.008 vs control）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）（6个月：P = 0.032，12个月：P = 0.06 vs 对照）水平稳定， 但对照显着增加。与快走组相比，太极拳组的IL-13（6个月：P = 0.019，12个月：P = 0.021 vs 快走组）和MCP-1（6个月：P = 0.0007，12个月：P = 0.022 vs 快走组）水平相对稳定。此外，6个月时，对照组和快走组MIP-1α分别出现上调和下调，而太极组MIP-1α水平无变化（P=0.006对照组对太极拳，P=0.029快走组对太极拳）。但 MIP-1α 在 12 个月时恢复到三组的基线水平。此外，通过分析细胞因子变化与临床表现变化之间的关联，研究者发现IL-1β的下调与BBS评分的改善呈正相关（P ≤ 0.031）。

图2 组间运动症状的变化及相关fMRI变化。a–d 三组间在a Berg平衡量表、b UPDRS总评分、c UPDRS III部分评分和d定时起立行走测试中的评分变化。数据以均值±标准误表示。e–h 太极训练后从12个月到基线的评分变化相关的神经网络。亮黄色表示神经网络与评分变化之间的正相关性更强。e 与Berg平衡量表相关的视觉网络；f与UPDRS总评分相关的默认模式网络；g 与UPDRS总评分相关的腹侧显著网络，但相关性不显著；h 与UPDRS III部分评分相关的默认模式网络

代谢组学：测试了123种代谢物，其中27种代谢物在太极拳训练后显示出统计学上的显着变化。Bonferroni校正后，11种代谢物仍然显着。富马酸、L-天冬氨酸和焦谷氨酸在太极拳训练后仅在6个月时降低（P ≤ 0.033）。太极拳组在6个月时（P ≤ 0.005）和12个月时均见同型半胱氨酸和蛋氨酸亚砜下调，壬二酸上调（P ≤ 0.032）。太极拳训练12个月后，L-苹果酸和3-磷酸甘油酸下调，而L-岩藻糖、腺苷和哌醋酸上调（P ≤ 0.028）（附加文件2：表S5）。

研究者还发现代谢蛋白与临床表现之间存在多种关联。L-苹果酸、3-磷酸甘油酸、腺苷水平与UPDRS总分变化相关（P ≤ 0.043）。L-苹果酸、L-岩藻糖和哌醋酸的水平与UPDRS-III的变化相关（P ≤ 0.041）（附加文件2：表S6）。通路分析显示，6个月时argin.生物合成存在组间差异（太极拳与对照组：P = 0.007;太极拳与快走：P = 0.006）和12个月时（太极拳与快走：P < 0.001）（附加文件2：表S7，附加文件3：图S1-S3）。

在富集分析中，发现6个月时尿素周期的组间差异显着（太极拳与控制：P = 0.009;太极拳与快走：P = 0.05）和12个月时（太极拳与快走：P < 0.001）（附加文件2：表S8，附加文件3：图S4-S6）。在关联分析中，三羧酸（TCA）循环与BBS（P = 0.037）、UPDRS总分（P = 0.002）和UPDRS-III（P = 0.014）相关。超长链脂肪酸的β氧化定向与UPDRS总分（P = 0.033）和UPDRS-III（P = 0.033）相关（附加文件2：表S9）。

HIP2 mRNA水平：在对照组中，HIP2 mRNA的表达呈下调趋势（P=0.697）。与对照组相比，太极训练6个月（P<0.001）和12个月（P<0.001）后，HIP2 mRNA水平升高。太极训练在上调HIP2 mRNA水平方面优于快走训练，但差异未达到统计学意义（P=0.277）（附加文件3：图S7）。研究者发现，在经过Bonferroni校正后，UPDRS总评分和UPDRS-III评分的差异与HIP2 mRNA水平的变化相关（P<0.005）。而BBS评分差异与HIP2 mRNA水平变化之间的关联在校正后不再具有统计学意义（附加文件2：表S10）。

4 讨论

在这项研究中，研究者发现太极拳在改善PD的平衡和其他运动症状方面具有长期有益作用。太极拳改善了 BBS、UPDRS、TUG和步宽，表明其对运动症状（包括步态和平衡）的有益影响。太极拳在改善BBS和步宽方面表现优于快走。更重要的是，研究者探讨了太极拳训练后帕金森病运动症状的卧位改善机制。功能磁共振成像（fMRI）检测结果显示，BBS评分变化与VN转换之间存在关联，UPDRS改善与DMN功能呈正相关关系。太极拳训练后血浆细胞因子IL-1β、IL-5、IL-7、IL-9、IL-13、MCP-1、MIP-1a、MIP-1β相对下调，GM-CSF上调。其中，IL-1β的下调与BBS评分的提高呈正相关。L-苹果酸和3-磷酸甘油酸降低、腺苷升高与太极拳训练后PD中UPDRS总分的变化有关，而L-苹果酸的下调、L-岩藻糖和哌胆酸的上调与UPDRS-III的变化有关。太极拳对精氨酸生物合成、尿素循环、TCA循环和超长链脂肪酸β氧化均有影响。太极拳训练后HIP2 mRNA水平显著升高，其变化与太极拳训练后PD中UPDRS总分和UPDRS-III分的变化相关。

研究者的研究发现，帕金森氏症患者在太极拳训练后运动功能（尤其是步态和平衡）有显着改善，这与之前的研究结果一致。有益效果的机制可能与PD患者大脑网络功能的改善有关。VN由双侧横纹和纹外视觉区域组成。视觉本体感觉冲突会影响步态和平衡。视觉线索可以减少前庭噪音并改善个人在环境中的平衡。步态冻结的PD患者在VN中的网络连接减少。因此，VN功能的改善可以解释太极拳训练后PD中BBS表现的更好。研究者还观察到，DMN连通性的变化与UPDRS总分和UPDRS III分的提高有关。DMN包括海马体、髋旁回、梭状回和角回、楔前回和颞中回。楔前肌是DMN的功能枢纽区之一，其与感觉运动网络的相互作用与运动表现呈正相关。因此，DMN 连接的改善可以解释PD患者在太极拳训练后运动功能的改善，因为楔前叶与运动区域的连接可能与运动心理想象和计划过程有关。

在这项研究中，太极拳训练后促炎细胞因子被下调。其中，IL-1β降低与BBS评分改善相关。炎症在PD的病原体ES和疾病进展中起着重要作用。一项关于帕金森病炎症细胞因子的meta分析研究表明，与健康对照组相比，血液中IL-1β水平显著升高。IL-1β 在不同的神经生物学过程中起着重要作用，例如神经蛋白 f层动、神经毒性和宿主防御。因此，这种细胞因子与急性和慢性神经退行性疾病有关。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通过刺激野生型动物的IL-1β来诱导PD症状，提示IL-1β可能有助于PD的发生或进展。IL-1β 降低表明炎症减少，可以解释 PD 患者在太极拳训练后BBS表现的改善。太极拳训练降低IL-1β，快走训练IL-1β升高的趋势（6个月，P = 0.053;12个月，P = 0.096;附加文件 2：表S3）可以解释太极拳在改善PD患者平衡方面优于快走。

此外，本文揭示的帕金森病代谢物和代谢途径失调主要与氨基酸代谢（哌哥酸、L-岩藻糖和精氨酸生物合成）、能量代谢（L-苹果酸、3-磷酸甘油酸、尿素循环、TCA循环和极长链脂肪酸的β氧化）和神经递质代谢（腺苷）有关。L-精氨酸参与一氧化氮的合成，可影响氧化应激和能量代谢，在帕金森病的发病机制中起关键作用。在PD中也观察到TCA循环酶的缺乏和调节神经炎症和神经退行性的线粒体功能障碍。腺苷与其特异性受体的偶联可作为神经递质的上游神经调节剂，如乙酰胆系、谷氨酸、γ-氨基丁酸和多巴胺，与多种身体功能的调节有关。研究者的结果表明，太极拳训练后，PD患者的氨基酸代谢、能量代谢和神经递质代谢得到改善。

HIP2是一种与泛素-蛋白酶体系统（UPS）通路中蛋白质切割相关的E2泛素结合酶。UPS 系统功能受损与蛋白质聚集有关，从而引发炎症和异常氧化反应。HIP2表达的减少会导致自发运动功能障碍，并增加帕金森病（PD）模型中多巴胺能神经元退化的易感性。在研究者之前的研究中，发现20名PD患者体内HIP2 mRNA的表达下调，而在接受为期一年的太极训练后，其表达水平上升且运动功能得到改善。在此研究中，结果进一步证实了太极训练能够逆转更大样本量的PD患者中HIP2 mRNA的下调现象，并且这种变化与太极训练后PD患者的运动功能改善相关，表明太极训练可以降低PD患者多巴胺能神经元退化的易感性。

这些fMRI和血液生物标志物的证据表明，太极训练后帕金森病（PD）患者的脑网络功能增强，炎症减少，氨基酸代谢、能量代谢和神经递质代谢得到改善，并且多巴胺能退化的易感性降低。令研究者感兴趣的是，与基线相比，一年的太极训练降低了UPDRS-III评分（基线25.20 ± 17.50 vs. 一年后19.10 ± 9.56），而快走组（基线17.50 ± 7.01 vs.一年后23.10 ± 7.81）和对照组（基线19.30 ± 4.87 vs.一年后30.70 ± 7.35）的运动症状却有所恶化。由于三组间左旋多巴当量剂量（LEDD）变化没有统计学差异（P = 0.939），可以排除LEDD的影响，这一结果表明太极训练可能对帕金森病具有疾病修饰作用。

局限性：研究者的研究存在一些局限性。首先，研究者研究的参与者人数不够多。由于样本量小，有效性可能会丢失。因此，需要进行更大规模的队列研究。其次，快走组和对照组的辍学率不容忽视。由于研究者的研究观察到太极拳的长期效果为一年，因此随访时间相对过长，无法保持较低的辍学率。此外，太极班的患者愿意坚持太极拳训练，因为他们从中受益。因此，研究者主要招募早期帕金森病患者。太极拳训练对下肢的力量和平衡要求很高。如果患者的平衡能力明显受损，他们跌倒的风险就会增加。因此，招募了早期PD患者来保护他们在训练期间跌倒和受伤。此外，早期帕金森病患者的行动不便较小，更有可能满足训练要求，从而保证训练质量。为了进一步证实太极拳对平衡的积极影响，未来有必要对中度PD患者进行太极拳训练的研究。

结论：长期太极拳训练可改善帕金森病患者的运动功能，尤其是步态和平衡能力。增强大脑网络功能、减少炎症、改善氨基酸代谢、能量代谢和神经递质代谢，以及降低对多巴胺能退化的脆弱性可能是太极拳训练效果的潜在机制。

参考文献

Li G, Huang P, Cui SS, et al. Mechanisms of motor symptom improvement by long-term Tai Chi training in Parkinson's disease patients. Transl Neurodegener. 2022;11(1):6. doi:10.1186/s40035-022-00280-7.