长期以来，组蛋白被认为是细胞生命中专属于真核生物的关键元件，负责将DNA压缩为染色质结构，从而调控基因表达并维持基因组稳定性。然而，近年来，科学家发现部分古菌、细菌甚至病毒也拥有组蛋白或类似结构的蛋白质。这些病毒组蛋白不仅在结构和功能上表现出惊人的多样性，还能够组装成类似真核细胞的“类核小体”颗粒，极大拓展了我们对病毒基因组组成、病毒-宿主相互作用及组蛋白演化起源的理解，为病毒学与表观遗传学的未来研究开辟了新的方向。

近日，浙江大学医学院刘越和转化医学研究院王海波研究团队在hLife上发表题为“Metagenomic mining reveals novel viral histones in dsDNA viruses”的研究论文（图1），揭示了双链DNA病毒（dsDNA病毒）中丰富的新型病毒组蛋白及组蛋白折叠蛋白。研究团队利用基于结构的蛋白质大规模比对方法，对IMG/VR 4宏基因组数据库进行了系统分析，成功鉴定出超过1500个病毒来源的组蛋白和组蛋白折叠蛋白，显著拓展了病毒组蛋白的结构和功能多样性。

图1 论文标题及作者信息

通过AlphaFold3预测发现，同一病毒基因组中共存的H2B-H2A-H3三联体与H4单体能够与特定DNA序列（Widom 601）组装成类似真核生物的核小体结构。随后，以Caudoviricetes和Megaviricetes两类病毒为代表，在大肠杆菌中共表达并纯化了病毒组蛋白复合体，并证实其在体外能够稳定形成类似真核组蛋白八聚体的结构。进一步的电泳迁移率实验（EMSA）结果表明，这些病毒组蛋白复合体可与DNA成功组装为类核小体颗粒（图2）。

图2 同一病毒基因组内的组蛋白组装形成核小体

本研究发现了6类在结构与功能上独特的新型病毒组蛋白折叠蛋白，其中部分结构类型在现有数据库中并不存在任何同源物。这些新发现的组蛋白折叠蛋白在结构上表现出多样性，比如，部分蛋白以独特的“头对头”或“尾对尾”等排列方式形成稳定的多聚体，甚至发现了一类包含特殊RNA结合结构域（KOW结构域）的组蛋白折叠蛋白，这些病毒蛋白可能发挥着与传统核小体结构截然不同的功能（图3）。

图3 病毒组蛋白折叠蛋白聚类和解构预测

最后，还发现病毒组蛋白的存在与病毒自身编码的染色质相关蛋白数量呈显著正相关，尤其是含有SNF2结构域的染色质重塑蛋白在病毒基因组中最为常见。这一结果暗示病毒可能通过编码染色质相关蛋白与组蛋白共同作用，演化出复杂的染色质调控机制，以更有效地完成病毒基因组的表达和复制。

综上所述，研究团队通过基于结构的蛋白质比对方法，从双链DNA病毒中成功鉴定出种类丰富且结构新颖的病毒组蛋白及组蛋白折叠蛋白，并证实其中关键成员具备形成类核小体颗粒的能力。这一成果不仅极大地丰富了对病毒组蛋白结构和功能多样性的理解，也为进一步探索病毒基因组的压缩与调控机制提供了重要研究工具。同时，病毒编码的染色质相关蛋白与组蛋白潜在的协同作用，也为研究病毒组蛋白-染色质相互作用及病毒感染机制提供了新的方向。

作者简介

刘洋  助理研究员

第一作者

机构：浙江大学医学院

研究方向：细菌与病毒的水平基因转移及基因组进化

侯竹如  博士研究生

第一作者

机构：浙江大学医学院

研究方向：呼吸道病毒的感染机制

郝万山  博士研究生

第一作者

机构：浙江大学转化医学研究院（联合培养）

研究方向：染色质结构和DNA复制起始激活过程的机制研究

王海波 百人计划研究员  

通讯作者

机构：浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第二医院

研究方向：染色质高级结构及真核生物基因转录过程中表观遗传调控的机制研究

刘越 百人计划研究员  

通讯作者

机构：浙江大学医学院基础医学院/附属第一医院

研究方向：病毒与宿主相互作用

引用格式：Liu Y, Hou Z, Hao W, et al. Metagenomic mining reveals novel viral histones in dsDNA viruses. hLife 2025;  https://doi.org/10.1016/j.hlife.2025.02.005.