癫痫反应性神经刺激系统的批判性综述

摘要

历史上，药物难治性癫痫患者的有效治疗选择较少。脑电刺激治疗癫痫已研究数十年，持续的技术改进使得可植入式脑电刺激设备得以开发。NeuroPace反应性神经刺激器 recently获得美国食品药品监督管理局批准用于临床，初步报告令人鼓舞。该设备持续监测脑部活动，并在检测到异常活动时输送电刺激。早期的有效性报告 显示，该设备耐受性良好，在2年时使癫痫发作频率大约减少一半。

关键词 ：药物难治性癫痫，癫痫发作，脑外科手术，脑刺激，神经刺激

引言

癫痫影响着大约1%的人口，其中30%至40%的患者患有耐药性疾病。历史上，癫痫手术一直是治疗此类难治性癫痫的选择之一，平均有62%的患者在手术后实现无发作。然而，癫痫手术本身存在固有风险，有时会因导致神经功能缺损而无法实施。因此，长期以来一直需要其他治疗选择来应对耐药性癫痫。

彭菲尔德和贾斯珀首次报告了电刺激对皮层脑电图（ECoG）活动的影响。在随后的几十年中，大量关于脑电刺激治疗癫痫发作的研究被报道，这些研究针对不同的解剖区域，并采用多种定时刺激模式。早期研究主要集中在具有广泛抑制性输出的区域，如小脑，但也有报道称刺激其他区域，包括海马体、前丘脑核和大脑皮层，均产生了一定效果。

这些研究大多仅纳入了小型队列，且无对照组。迄今为止，美国仅开展过一项关于定时深部脑刺激的大型随机对照研究¹²。患有局灶性癫痫的患者接受了双侧丘脑前核的高频刺激（开启1分钟，关闭5分钟），所用设备也用于帕金森病患者的丘脑底核刺激（7428型Kinetra神经刺激器；美敦力公司，明尼阿波利斯，美国）。在研究期间，患者的癫痫发作频率减少了40.5%，而对照组减少了14.5%。该设备在美国尚未获批用于癫痫治疗，但在欧洲可用。

迷走神经刺激（VNS）

迷走神经刺激（VNS）作为一种间接脑刺激手段已用于癫痫发作控制¹³–¹⁵，最近的一项Cochrane综述总结指出，VNS有效且耐受性良好¹⁶。VNS还被用于慢性抑郁症的治疗¹⁷，近期有报告描述了经皮迷走神经刺激用于减重¹⁸。因此，这种治疗方式似乎对多种疾病具有应用前景，而新型、侵入性更小的变体可能使更广泛的患者群体更容易获得该治疗。

目前，在美国，唯一获批用于癫痫直接脑电刺激的设备是反应性神经刺激器系统（RNS，NeuroPace公司，美国加利福尼亚州芒廷维尤）。该设备已获准用于局灶性起始、药物难治性癫痫。与定时或持续刺激不同，RNS会根据实时皮层脑电图活动触发脑电刺激。本文旨在介绍反应性脑刺激的基本原理，并描述当前可用的反应性神经刺激器（RNS）的适应症、原理、安全性及有效性。

癫痫的反应性脑电刺激论证

脑电刺激已被发现是晚期帕金森病的重要辅助治疗方法¹⁹。在这种情况下，刺激是按计划进行的，而不根据目标组织的电活动进行调节。这种“开环”刺激模式在运动障碍中有效，已用于前丘脑核以治疗局灶性起源的癫痫发作。前丘脑核是边缘环路的重要组成部分，因此被认为会影响癫痫发作阈值。与刺激器关闭时相比，开启刺激器可降低癫痫发作频率关闭。¹²有人担心这种刺激模式可能导致抑郁；²⁰然而，长期随访并未支持这一观点。²¹另一种方法是根据癫痫样活动间歇性地进行刺激，旨在阻止或限制异常电活动扩散为临床发作。

RNS系统

RNS系统目前在美国被批准作为药物难治性局灶性发作的辅助治疗手段。RNS系统由一个刺激器、植入式导线以及带有相关计算机硬件和软件的无线编程棒组成。包含电池、电路以及用于查询和编程的无线电装置的刺激器被植入患者颅骨的颅骨钻孔中。刺激器通过细而柔韧的导线连接至电极，这些电极可植入于海马体等深部结构，也可放置于大脑表面（图1）。刺激的目标通常是癫痫发作起始区。对于双侧颞叶癫痫或具有两个癫痫发作起始区的癫痫患者，刺激电极可置于不同的大脑半球。每个电极有四个触点，可被编程为阳极或阴极；或者，也可将刺激器外壳编程为阴极（图2）。

癫痫发作检测

神经刺激器持续监测皮层脑电图活动，并采用多种方法或工具来检测异常电活动。区域工具用于测量脑电图信号总体强度的变化，线长工具用于监测电活动和频率的动态变化，半波工具则用于检测尖峰放电以及特定频带内的活动。这些工具的参数临床医生可以调整这些工具，以提高对个体患者异常皮层脑电图活动检测的敏感性和特异性。

当任何检测工具感知到异常活动时，会向大脑输送一种电流控制、电荷平衡的双相电刺激。刺激频率可在1赫兹至333赫兹之间调节，可用电流范围为1毫安至12毫安。刺激脉冲宽度可在40微秒至1,000微秒之间调节。刺激可在任意两个电极之间，或任意电极与神经刺激器外壳之间进行。电流密度保持在<25 μC/cm²以下，并且通常远低于这些安全限值²²。临床实践中常用的刺激参数为：电流1.5–3毫安，脉冲宽度160微秒，脉冲持续时间100–200毫秒，频率100–200赫兹。尽管全天的检测和刺激较为频繁，但所传递的总电流密度与深部脑刺激相比仍然较低。

安全性与有效性的初步研究

2011年发表了关于NeuroPace设备在191名受试者中的安全性和有效性的初步报告。研究对象为药物难治性局灶性癫痫患者。在植入后2个月，随机分配到刺激组或对照组。最初，所有患者在植入后癫痫发作频率立即降低（这种现象在任何设备植入后均被观察到，现称为“植入效应”）。治疗组（n=97）在12周内自我报告的癫痫发作减少了37.9%，而未治疗组（n=94）在同一时期内减少了17.3%（广义估计方程分析，P<0.01）。在随后的开放标签期中，所有受试者均接受反应性刺激，治疗组的改善持续存在，而假刺激组的癫痫发作频率下降程度与治疗组相似。

长期非对照研究发现，植入后1年自我报告的癫痫发作减少了44%，2年后减少了53%²⁴。在第3至第6年期间，进一步观察到癫痫发作减少幅度介于48%至66%之间²⁵。第一年的不良事件包括植入部位疼痛（15.7%）、头痛（10.5%）和感觉异常（6.3%），这些与类似手术中观察到的情况相当²³。NeuroPace设备报告的最常见长期并发症为植入部位感染（9.0%）和刺激器移除（4.7%）²⁵。

反应性神经刺激器对抑郁、认知和生活质量的影响

在长达7年的随访期内，RNS的闭环刺激似乎对情绪没有不利影响²⁵。生活质量是用于描述癫痫治疗效果的另一个重要指标。使用QOLIE‐89评估²⁶，参与者在5年时显示出评分提高²⁵。

死亡率

RNS研究组在其队列的7年观察期内共报告了11例死亡。其中7例被归因为癫痫猝死（可能、很可能或明确），2名有抑郁病史的参与者死于自杀，1名抗癫痫药物水平处于亚治疗性范围的参与者死于癫痫持续状态，另有1名受试者死于淋巴瘤²⁵。尽管癫痫猝死的发病率因年龄和性别而异，已发表的估计值显示发病率为每1000名患者每年1.21例死亡²⁷。根据7年期间的初始样本量，RNS研究组中预期由癫痫猝死导致的死亡人数约为0.9例，与这一高度难治性癫痫人群中的预期相符。

RNS研究最早受到的批评之一是依赖癫痫发作的自我报告，特别是考虑到该设备能够记录皮层脑电图，从而可以精确评估电异常的数量和性质²⁸。然而，当前形式的RNS系统不支持长时间记录，仅允许对特定皮层脑电图进行有限取样。因此，无法实现对该数据在较长时间内的完整记录，癫痫发作的自我报告成为跟踪有效性的唯一可行方法。此外，尽管存在偏倚和误差的可能性，癫痫发作频率的自我报告仍是癫痫研究中常用的数据收集方法²⁹。统计分析中所采用的广义估计方程法在应对癫痫发作模式变异方面的局限性也受到了批评²⁸。尽管该统计方法可能无法捕捉癫痫发作模式的变化，但患者确实报告在接受反应性神经刺激后癫痫发作减少，且该设备似乎具有良好的耐受性。

机制

电刺激对癫痫发作作用的机制尚不明确，但可能存在多种短期和长期效应。作为对比，已有四种不同的神经活动效应被假定用于解释深部脑刺激对帕金森综合征的作用：去极化阻滞指的是电压门控离子通道处发生的改变导致兴奋性的局部抑制，突触抑制是指电刺激直接引起远端轴突去极化的作用，当电刺激导致轴突末梢神经递质耗竭时发生突触耗竭，最后，电刺激可能通过前述任何一种方式调节病理网络的活动。

脑电刺激的急性效应

在对致痫区域进行脑电刺激时，观察到的一些急性变化似乎包括干扰同步活动并阻止其发展为全面性发作³²–³⁴。电刺激似乎还会影响刺激部位远端的短期活动，在网络水平调节功能³⁵,³⁶。有一些证据表明，皮层刺激的这些急性效应可能与GABA介导的超极化变化有关。高频刺激（>100赫兹）似乎会上调谷氨酸脱羧酶，同时下调钙调蛋白依赖性蛋白激酶II，从而导致局部抑制³⁷。对CA3苔藓纤维的重复电刺激会导致细胞内氯离子增加³⁸–⁴⁰，这也支持存在一种GABA介导机制。因此，电刺激似乎具有急性、局部的抑制作用（图3）。

脑电刺激的长期效应

癫痫发作频率随时间推移而逐渐降低²⁵，这提示电刺激的作用可能超出了对离子通道的影响。再次借鉴深部脑刺激治疗运动障碍领域的研究，接受2小时高频深部脑刺激（靶点为苍白球内侧部）的Wistar大鼠表现出胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）alpha‐1‐a mRNA表达增加三倍，但GDNF‐alpha‐1‐b mRNA的表达未发生改变。已知GDNF对多巴胺能神经元具有神经保护作用，这些结果提示，深部脑刺激对帕金森综合征的部分有益作用可能与刺激部位神经营养因子的调节有关⁴¹。此外，这种基因表达的调节作用在空间上可能不仅局限于刺激区域。接受3小时高频（130赫兹）丘脑背内侧核刺激的Hooded Lister大鼠，在接受丘脑背内侧核输入的前边缘区、眶额皮层和前运动皮层区域中，zif‐268表达增加，但c‐fos表达未增加⁴²。因此，脑刺激的一些长期效应似乎可能与局部以及接受刺激区域投射的区域中基因表达的调节有关。基于这些观察结果以及关于在数月刺激过程中癫痫发作频率持续改善的报告，基因表达的调节可能是癫痫脑刺激部分作用的基础。

长期脑植入的其他效应

再次借鉴深部脑刺激治疗运动障碍的经验，急性并发症的发生率较低，包括机械故障（3.1%）、出血或梗死（1.2%）以及感染（0.4%）。对于用于癫痫脑刺激的电极，报道的并发症发生率和类型也类似²³,⁴³。已知刺激电极的植入会产生急性和慢性免疫反应，这可能随时间影响其性能。植入后立即会出现星形胶质细胞反应，随后在电极周围形成胶质增生⁴⁴。电极的大小和形状以及植入后的任何移动似乎都会影响这种胶质瘢痕的形成。这种胶质增生可能会改变电阻抗，从而随着时间的推移降低刺激的有效性⁴⁵,⁴⁶。已有研究考察了阻抗随时间的变化，发现在植入后的数周内特别是使用硬膜下电极时存在变化⁴⁶。然而，电阻抗似乎在1年后趋于稳定，并且RNS的恒流设计能够补偿阻抗变化，从而维持长期性能⁴⁵。

结论

NeuroPace RNS体现了数十年来针对癫痫发作进行电刺激研究的成果，为耐药性部分性发作癫痫患者提供了传统癫痫手术之外的另一种选择。初步报告显示，癫痫发作频率显著降低，生活质量指标得到改善，并且对情绪或抑郁没有负面影响。

介导脑电刺激对癫痫发作影响的机制可能有多种。短期内，对GABA介导的超极化作用的影响或许可以解释刺激对癫痫发作产生和传播的作用。观察到癫痫发作频率随时间推移持续降低，这提示电刺激可能会改变基因表达，或影响脑网络结构和连接性。

尽管最初的疗效报告令人鼓舞，但RNS设备在癫痫发作减少方面的有效性可能不如癫痫手术。目前正在进行检测和刺激范式方面的进一步改进。感染和取出术等最常见风险的发生率似乎与类似手术相当。

反应性神经刺激器（RNS）是治疗药物难治性癫痫的一个里程碑，为手术提供了一种可调节且可逆的替代方案。目前的应用表明，RNS疗效显著且耐受性良好，能够治疗此前无其他治疗选择的癫痫综合征，如双侧颞叶癫痫或起源于大脑功能区的癫痫。随着对该新疗法的进一步研究和临床经验积累，将更清晰地阐明其对癫痫发作作用机制，并进一步优化其适应症和应用。